Mối liên quan giữa biểu hiện mARN của gen CYP2E1 với giới hạn nồng độ tiếp xúc của benzen, toluen, xylen và ethylbenzen ở công nhân sản xuất sơn.

19/06/2019
Những người làm việc trong môi trường này có nguy cơ tổn hại đến sức khỏe như gây độc thần kinh, suy giảm khả năng sinh sản, tổn thương gan và thận, suy hô hấp, viêm da…

I. MỞ ĐẦU

Dung môi hữu cơ (VOCs) nói chung và đặc biệt là benzen (B), toluen(T), xylen(X), ethylbenzen(E)  nói riêng với đặc điểm về khả năng hòa tan và độ bay hơi cao BTEX là nhóm xuất hiện nhiều trong môi trường của ngành sản xuất sơn. Cytochrome P450 là một nhóm các enzym có vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa của nhiều chất sinh học và các hợp chất nội sinh bao gồm thuốc, thực phẩm chức năng, dung môi dùng trong công nghiệp và các chất gây ô nhiễm thành các dạng chuyển hóa [1]. Ngoài ra chúng còn tham gia vào quá trình ô-xi hóa, xúc tác sự hoạt hóa các tiền chất gây ung thư thành dạng cuối gây ung thư. Trong đó nhóm CYP2E1 đóng vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa của dung môi hữu cơ nói chung và nhóm BTEX nói riêng [2]. Sản phẩm chuyển hóa của nhóm BTEX hiện đang được Việt Nam và nhiều nước trên thế giới sử dụng làm chỉ số giám sát sinh học cho người lao động có tiếp xúc nghề nghiệp với BTEX. Trong nhóm dung môi hữu cơ đang sử dụng Việt Nam mới có chỉ số giám sát sinh học cho người lao động (NLĐ) tiếp xúc với B, T, X [3], [4] các chỉ số khác thì chưa có quy định. Tuy nhiên các chỉ số này chỉ áp dụng để giám sát cho từng chất đơn lẻ, không sử dụng để giám sát cho một nhóm chất, trong khi thực tế thì NLĐ luôn phải tiếp xúc với VOCs theo từng nhóm. Ảnh hưởng của sự tác động từ một nhóm chất sẽ khác với sự tác động của từng chất riêng lẻ. Với mục tiêu nghiên cứu để có cơ sở cho những nghiên cứu tiếp theo, tìm ra một chỉ số giám sát sinh học cho NLĐ có tiếp xúc với một nhóm VOCs nói chung và nhóm BTEX nói riêng chúng tôi đặt vấn đề nghiên cứu “Mối liên quan giữa biểu hiện mARN của gen CYP2E1 với giới hạn nồng độ tiếp xúc của benzen, toluen, xylen và ethylbenzen ở công nhân sản xuất sơn”.Nghiên cứu được thực hiện trên 73 công nhân ngành sản xuất sơn có tiếp xúc trực tiếp với BTEX. Đây sẽ là cơ sở cho việc bảo vệ sức khỏe NLĐ, phòng tránh bệnh nghề nghiệp một cách hiệu quả bền vững.

II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng và mẫu nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu gồm 73 công nhân làm việc tại công ty sản xuất sơn tiếp xúc trực tiếp với BTEX.

Mỗi đối tượng tham gia nghiên cứu được lấy

+ 5ml máu tĩnh mạch vào thời điểm trong ca làm việc, cho vào ống đủ tiêu chuẩn có chứa chất chống đông EDTA. Mẫu sinh học sau khi lấy được bảo quản lạnh, sau đó được bảo quản -800C ở phòng thí nghiệm.

+ 15 ml nước tiểu được lấy vào cuối ca làm việc của ngày cuối tuần, bảo quản mát tại cơ sở và chuyển về phòng thí nghiệm, chia thành các ống nhỏ có thể tích 2ml,  sau đó được bảo quản -800C ở phòng thí nghiệm.

2.2. Hóa chất, dụng cụ

- Hóa chất phân tích RT-PCR: Hóa chất dùng cho tách chiết ARN tổng số: total ARN purification Kit (do Norgen Canada cung cấp). Hóa chất dùng cho tổng hợp cADN: sử dụng bộ kit First Strand cADN Synthesis Kit (do Thermo Fisher Scientific  cung cấp). Hóa chất dùng cho phản ứng Reatime - PCR: vTOPreal qPCR 2X PreMix SYBR (do hãng Enzynomics cung cấp). Các hoá chất khác gồm: Dung dịch đệm TAE 1X, Agarose, ADN loading Dye (6x), thang ADN chuẩn 1 kb (do Thermo Fisher Scientific  cung cấp).

- Hóa chất phân tích sản phẩm chuyển hóa: Bao gồm các hóa chất của Sigma đảm bảo phân tích lượng vết như T,T- MUCONIC 98% sigma; KH2PO4; H3PO4 85%; Methanol; Axit acetic 99,7%; Na2HPO4; Dung dịch chuẩn o-cresol; Isoproyl ete; HCl; n-tetrabutylammonium bromua (TBAB); KH2PO4; MeOH; chất chuẩn o-mHA; p-mHA, m-mHA…

2.3 Phương pháp nghiên cứu

Tách chiết ARN tổng số  

ARN tổng số được tách bằng bộ kít Total ARN purification Kit của Norgen, quy trình tách được thực hiện theo hướng dẫn của nhà sản xuất. Sản phẩm tách ARN tổng số được đo trên máy quang phổ nanodrop để xác định độ tinh sạch và nồng độ chính xác.

Tổng hợp cADN

cADN được tổng hợp từ mẫu tách ARN tổng số bằng enzym phiên mã ngược sử dụng bộ kit RevertAid First Strand cADN Synthesis Kit (Thermal Scienctific), quy trình tổng hợp được thực hiện theo hướng dẫn của nhà sản xuất. Sản phẩm tổng hợp cADN được kiểm tra trên gel agarose 1%.

 Xác định hàm lượng mARN bằng kỹ thuật Realtime PCR

Sử dụng kỹ thuật Realtime PCR để đánh giá mức độ biểu hiệu của mARN gen CYP2E1. Phản ứng Realtime PCR trong nghiên cứu sử dụng TOPreal™ qPCR 2X PreMIX (SYBR Green with low ROX) kit của nhà sản xuất Enzynomic. Phản ứng Realtime PCR sử dụng 2 cặp mồi CYP2E1F1, CYP2E1R1 (bảng 1) nhân lên 1 đoạn cADN gen CYP2E1 và b-actin F, b-actin R nhân lên 1 đoạn của cADN gen b-actin trong 2 phản ứng riêng rẽ sau đó sử dụng mức độ biểu hiện của mARN của b-actin làm chuẩn để đánh giá tương đối mức độ biểu hiện của mARN gen CYP2E1 trong mẫu nghiên cứu. Mỗi mẫu nghiên cứu được thực hiện lặp lại 3 lần.


Phương pháp phân tích sản phẩm chuyển hóa của BTEX là các chỉ số TTMA, O-cre, mHA, MA và PGA:

mHA, MA, PGA niệu được phân tích theo phương pháp 8301 của NIOSH bằng máy HPLC Agilent 1290 [5]. Phương pháp sắc ký hiệu năng cao bằng máy HPLC Agilent 1290 được dùng để phân tích axit tt,muconic [6]. O-cresol được phân tích theo phương pháp 8305 của NIOSH [5] trên máy sắc kí khí Agilent GC/FID và các dụng cụ chuyên dùng như bình định mức, pipet, cột chiết pha rắn...

Phân tích số liệu

Phân tích thống kê được thực hiện bằng cách sử dụng phi tham số Mann-Whitney U -test (SPSS cho Windows, 20.0). Kết quả biểu hiện mARN của gen CYP2E1 trong đề tài được phân tích bằng công thức 2-ΔCt. Đây là một trong những phương pháp dùng để định lượng tương đối dựa trên gen tham chiếu. Trong phương pháp này, gen đích và gen quản gia trong nghiên cứu này tương ứng là gen CYP2E1 Actin.

Giới hạn tiếp xúc của BTEX được áp dụng công thức (1):


Trong đó: C1,C2,C3… Cn là nồng độ các chất độc hại thực tế trong môi trường,

m1, m2, m3… mn là nồng độ cho phép của các chất đó;

a là giới hạn tiếp xúc, giới hạn cho phép a ≤ 1

Đạo đức trong nghiên cứu

Đối tượng hoàn toàn tự nguyện tham gia vào nghiên cứu. Các thông tin cá nhân được đảm bảo bí mật.

III. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

3.1. Đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu có tuổi đời trung bình 42,08±8,8, tuổi nghề trung bình 20±8,68 và trong 73 đối tượng này có 53 người là công nhân nam, 20 là công nhân nữ. Tất cả các công nhân hoàn toàn khỏe mạnh, không mắc bệnh gì trước khi vào làm việc, tại thời điểm nghiên cứu không ai bị mắc bệnh gan hoặc sử dụng 1 loại thuốc điều trị nào. 

3.2. Kết quả đo nồng độ BTEX tại cơ sở nghiên cứu

Chúng tôi đã tiến hành đo nồng độ BTEX trong môi trường làm việc tại cơ sở nghiên cứu kết quả thu được trình bày trong Bảng 2 dưới đây:


Chú thích - Không sử dụng
* Tiêu chuẩn cho phép nồng độ B, T, X trung bình 8 giờ trong môi trường lao động của Việt Nam lần lượt là ≤ 5;100;300 mg/m3 [8]

** Tiêu chuẩn cho phép nồng độ B, T, X trung bình 8 giờ trong môi trường lao động của ACGIH Mỹ ≤ 1,6; 75, 434; 87 mg/m3 [7], [9]

. *** - Số đối tượng có giới hạn tiếp xúc vượt quá TCCP


Kết quả ở Bảng 2 cho thấy: Theo tiêu chuẩn của Việt Nam thì số người lao động (NLĐ) tiếp xúc với từng chất đơn lẻ như B, T, E, X có 4,11% số đối tượng tiếp xúc với B cao hơn tiêu chuẩn cho phép (TCCP), trong khi theo TCCP của ACGIH thì có đến 30,14% số đối tượng tiếp xúc với B vượt TCCP. Tương tự như vậy số đối tượng tiếp xúc với toulen vượt TCCP của ACGIH là 50,56%, trong khi theo TCCP của Việt Nam thì chỉ có 23,28%, có 30,14% số đối tượng tiếp xúc với E vượt ngưỡng - theo TCCP của ACGIH.  

Đánh giá về giới hạn tiếp xúc của tổng 4 dung môi hữu cơ BTEX theo ACGIH có đến 60/73 (82,19%) số đối tượng tiếp xúc với BTEX vượt ngưỡng cho phép. 

3.3. Kết quả phân tích sản phẩm chuyển hóa của BTEX

Bằng các phương pháp đã trình bày ở trên chúng tôi phân tích nồng độ các chất chuyển hóa hiện đang được sử dụng làm giám sát sinh học cho NLĐ có tiếp xúc với BTEX. Cụ thể là phân tích các sản phẩm chuyển hóa TTMA, O-cresol, mHA và tổng MA+PGA chúng tôi thu được nồng độ cụ thể của từng chất trên từng đối tượng, kết quả được trình bày ở Bảng 3 dưới đây:


* Tiêu chuẩn cho phép nồng độ TTMA, o-cresol, mHA, của Việt Nam lần lươt lượt ≤ 500; 0,3; 1500; mg/gcreatinin [4]

** Tiêu chuẩn cho phép nồng độ TTMA, ocresol, mHA, (MA/PGA) của ACGIH lần lươt lượt ≤ 0,5; 0,3; 1500; 150 mg/gcreatinin; [7]

Kết quả ở Bảng 3 cho thấy: Có 23/73(31,50%) đối tượng nghiên cứu có nồng độ TTMA vượt TCCP của ACGIH, theo tiêu chuẩn của Việt Nam thì không có trường hợp nào, có 31/73 (42,26%) đối tượng có nồng độ Ocresol vượt TCCP và 22/71(31,14%) đối tượng có nồng độ MA+PGA vượt TCCP.

3.4 Mối tương quan giữa mức độ biểu hiện của gen CYP2E1 với giới tiếp xúc của BTEX

ARN tổng số trong mẫu máu được tách và chuyển đổi thành cADN, sau đó thực hiện phản ứng realtime PCR, thu được chu kỳ ngưỡng của gen CYP2E1 và gen Actin. Phân tích sự biểu hiện của gen CYP2E1 thông quy các chỉ số: ct (chu kỳ ngưỡng), ΔCt (hiệu số chênh lệch Ct của gen đích với gen tham chiếu trên các mẫu, 2-ΔCt biểu thị tỷ lệ biểu hiện của gen CYP2E1 so với gen b-actin. Sử dụng phần mềm SPSS để tìm mối tương quan (tương quan Pearson Correlation).

Phân tích kết quả thu được từ biểu hiện mARN của gen CYP2E1 và sản phẩm chuyển hóa của nhóm BTEX cho kết quả ở Bảng 4 dưới đây:  


Kết quả ở Bảng 4 cho thấy mức độ biểu hiện mARN của gen CYP2E1 cho hệ số tương quan cao R=0,72 (p<0,01).

Bàn luận:

Từ kết quả đo nồng độ BTEX trong môi trường làm việc của đối tượng nghiên cứu cho thấy: Cần phải xem xét lại giới hạn về giá trị cho phép với đối với B và T tại các môi trường sản xuất có sử dụng dung môi hữu cơ nói chung, đặc biệt là B và T nói riêng. Một điều đáng lưu ý mà chúng tôi nhận thấy là hiện nay Việt Nam chưa có tiêu chuẩn giám sát với E, trong khi sử dụng TCCP của ACGIH thì có đến 30,14% số đối tượng tiếp xúc với E vượt ngưỡng. Nếu chỉ giám sát đơn lẻ cho từng chất thì chúng ta đang bỏ qua việc NLĐ phải tiếp xúc với E, trong khi NLĐ cùng một lúc phải tiếp xúc với nhiều dung môi khác nhau.

Có đến 60/73 (82,19%) số đối tượng tiếp xúc với BTEX vượt giới hạn tiếp xúc cho phép, cách giám sát này mang tính bảo vệ NLĐ tốt hơn. Nếu sử dụng cách giám sát này thì có đến trên 80% số đối tượng nghiên cứu sẽ được bảo vệ. Khi NLĐ tiếp xúc với VOCs vượt giới hạn cho phép, cơ sở sản xuất phải có biện pháp cải thiện điều kiện làm việc để đưa giới hạn tiếp xúc về khoảng giá trị cho phép, bảo vệ sức khỏe cho NLĐ.

Tuy nhiên đó là các giám sát về môi trường, mà hiện tại chỉ tiêu cần được giám sát thì chưa đầy đủ. Đối với giám sát sinh học, Việt Nam hiện có giám sát sinh học cho 3 dung môi hữu cơ là B,T,X – các chỉ số giám sát sinh học cho 3 chất này là quá ít, rất hạn chế trong việc bảo vệ NLĐ có tiếp xúc với BTEX.

Kết quả phân tích sản phẩm chuyển hóa của BTEX cho cần xem xét để giảm giá trị giới hạn cho phép của TTMA trong nước tiểu của NLĐ có tiếp xúc với benzen. Có như vậy mới có giá trị bảo vệ NLĐ. Nếu áp dụng giá trị như hiện này thì tại Việt Nam chỉ số giám sát môi trường có hiệu quả bảo vệ hơn tức là có 4,11% đối tượng nghiên cứu được quan tâm - có biện pháp giảm sự tiếp xúc với benzen, nếu sử dụng chỉ số giám sát sinh học thì không có đối tượng được bảo vệ. Tuy nhiên, cho dù áp dụng chỉ số giám sát sinh học hay chỉ số giám sát là môi trường thì TCCP của các chỉ số này cần xem xét lại. Cụ thể trong nghiên cứu này cho thấy cần giảm TCCP của B, T trong môi trường, cần bổ sung chỉ số giám sát cho NLĐ có tiếp xúc với E. Cần giảm TCCP của TTMA và bổ sung chỉ số giám sát sinh học cho NLĐ có tiếp với E.

Khi NLĐ tiếp xúc với một nhóm VOCs, nếu chưa có chỉ số giám sát sinh học thì nên sử dụng giá trị giới hạn tiếp xúc cho cả nhóm tính theo công thức (1) đã nêu ở trên.

Tại cơ sở sản xuất NLĐ đồng thời tiếp xúc với nhiều dung môi hữu cơ nên việc sử dụng từng chỉ số giám sát riêng lẻ chưa thật sự hiệu quả. Chúng tôi có phân tích mối tương quan giữa giá trị (a)-giới hạn nồng độ tiếp xúc với sản phẩm chuyển hóa thì (a) không tương quan với TTMA, O-cresol, mHA hoặc tổng MA+PGA, hệ sỗ R thu được có giá trị rất thấp < 0,3. Chúng tôi tiếp tục phân tích mối tương quan giữa mức độ biểu hiện mARN của CYP2E1 (2-ΔCt) với giá trị sản phẩm chuyển hóa thì hệ số tương quan cũng thấp. Giải thích cho hiện tượng này chúng tôi cho rằng, có thể trong các trường hợp tiếp xúc đơn lẻ với từng chất như các trường hợp là thí nghiệm mối tương quan giữa mức độ biểu hiện có thể có với các chỉ số giám sát sinh học. Tuy nhiên khi NLĐ đồng thời tiếp xúc với một nhóm hóa chất, thì sự tác động cộng của nhóm chất sẽ ảnh hưởng đến hệ số tương quan, làm cho R có giá trị thấp (không tương quan hoặc tương quan yếu).

Phân tích mối tương quan của mức độ biểu hiện mARN của gen CYP2E1 với giới hạn tiếp xúc của BTEX (a) cho hệ số tương quan cao R=0,72 (p<0,01). Từ kết quả này, chúng tôi nhận thấy chỉ số mARN của gen CYP2E1 có thể là chỉ số phù hợp, dùng cho giám sát sinh học, đối với NLĐ có tiếp xúc với nhiều dung môi hữu cơ nói chung, cụ thể là nhóm BTEX nói riêng. Tuy nhiên, mức độ biểu hiện mARN của CYP2E1 (2-ΔCt) là bao nhiêu sẽ đưa ra cảnh báo để bảo vệ NLĐ thì cần có những nghiên cứu tiếp theo với phạm vị lớn hơn - số mẫu lớn hơn và số lần lặp lại trên đối tượng nhiều hơn. Kết quả nghiên cứu này phù hợp với kết quả nghiên cứu của M. Cantu [1], mặc dù đối tượng nghiên cứu của tác giả tiếp xúc với VOCs không vượt TCCP và chỉ số giám sát sinh học vẫn nằm trong giới hạn cho phép nhưng mức độ biểu hiện của nhóm có tiếp xúc vẫn cao hơn nhóm không tiếp xúc. Tác giả cũng đề xuất nên sử dụng mARN của gen CYP2E1 làm chỉ số giám sát sinh học cho NLĐ có tiếp xúc với toluen, tác giả cho rằng đây là chỉ số giám sát sinh học có độ nhạy cao và có thể khống chế được yếu tố nhiễu từ bên ngoài. Từ năm 1999 tác giả Bernauer U và cộng sự đã xác định được - việc chuyển hóa benzen phụ thuộc chính vào CYP2E1 [10] hoặc CYP2E1 đã được xác định chịu trách nhiệm chính cho quá trình chuyển hóa benzen [11]. Mức độ tăng cường biểu hiện gen CYP2E1 trong các trường hợp tiếp xúc cũng đã được chỉ ra trong một số nghiên cứu trước đó. Điển hình như nhóm nghiên cứu của V.Nedelcheva và W.Tassaneeyakul đã chỉ ra rằng sự hoạt động của quá trình hydroxy hóa benzen và quá trình methyl hóa toluen có liên quan mật thiết đến các CYP2E1 đặc hiệu và liên quan tới nồng độ CYP2E1 ở các phản ứng miễn dịch ở microsome gan, điều này cho thấy vai trò quan trọng của CYP2E1 đối với quá trình chuyển hóa benzen và toluen [12].

Kết quả nghiên cứu của tác giả A.H.Wang cũng chỉ ra sự biểu hiện mARN CYP2E1 ở công nhân tiếp xúc với VOCs là (0,89 ± 0,46) cao hơn đáng kể ở công nhân không tiếp xúc (0,61 ± 0,35) (P <0,01) [13]. Tác giả J.Zhang cũng cho thấy ở những đối tượng có tiếp xúc với benzen có mức độ phiên mã và hoạt động enzyme CYP2E1 cao hơn so với đối tượng không tiếp xúc [14]. Do đó, biểu hiện mARN của gen CYP2E1 có thể hữu ích cho việc giám sát sức khỏe và bảo vệ công nhân có tiếp xúc với một số dung mỗi hữu cơ [1].

Kết quả nghiên cứu của các tác giả trên là cơ sở cho nhận định của chúng tôi rằng chỉ số mARN của CYP2E1 hoàn toàn có thể sử dụng làm chỉ số giám sát sinh học cho NLĐ có tiếp xúc với  BTEX.

KẾT LUẬN

 Mức độ biểu hiện mARN của gen CYP2E1 ở 73 người làm việc tại công ty sản xuất sơn, có tiếp xúc với BTEX không có mối tương quan với từng chỉ số giám sát sinh học của từng chất trong nhóm BTEX, nhưng lại tương quan tốt với giới hạn tiếp xúc đối với cả nhóm chất này ở NLĐ (R=0,72; p<0,01). Kết quả của đề tài cho thấy chỉ số mARN của gen CYP2E1 có thể là chỉ số giám sát sinh học hữu ích cho NLĐ có tiếp xúc với nhóm dung môi hữu cơ BTEX.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1]. Mendoza-Cantu. A, Castorena-Torres. F, Bermudez de Leon. M et al. (2006), "Occupational toluene exposure induces cytochrome P450 2E1 mRNA expression in peripheral lymphocytes", Environ Health Perspect, vol. 114, no. 4, pp. 494-9.

[2]. Junxiang Wan, Jinxiu Shi, Lijian Hui et al. (2002), "Association of genetic polymorphisms in CYP2E1, MPO, NQO1, GSTM1, and GSTT1 genes with benzene poisoning", Environmental Health Perspectives, vol. 110, no. 12, p. 1213.

[3]. Bộ y tế. (2016), "Thông tư 15/2016/TT-BYT ngày 1/7/2016 quy định về bệnh nghề nghiệp được hưởng bảo hiểm xã hội".

[4]. Bộ Y tế (2016), "Thông tư 28/2006/TT- BYT hướng dẫn quản lý bệnh bệnh nghề nghiệp".

[5]. Peter M Eller and Mary Ellen Cassinelli, NIOSH manual of analytical methods. Diane Publishing, 1994.

[6]. Dong-Hyug Yang, Cheol-Woo Lee, and Yong Lim Won. (2012), "Environmentally friendly determination of urinary trans, trans-muconic acid for biological monitoring of benzene exposure by green high-performance liquid chromatography", Analytical Science & Technology, vol. 25, pp. 460-466.

[7]. American Conference of Industrial Hygienists, Threshold Limit Value for Chemical Substances and Physical Agents and Biological Exposure Indices. 2018, p. 112.

[8]. Bộ y tế. (2002), "Quyết định của Bộ trưởng Bộ y tế về việc ban hành 21 tiêu chuẩn vệ sinh lao động, 05 nguyên tắc và 07 thông số vệ sinh lao động".

[9]. American Conference of Industrial Hygienists, Guide to Occupational Exposeure Values. 2018, p. 252.

[10]. Ulrike Bernauer, Bärbel Vieth, Rainer Ellrich et al. (1999), "CYP2E1-dependent benzene toxicity: the role of extrahepatic benzene metabolism", Archives of toxicology, vol. 73, no. 4-5, pp. 189-196.

[11]. Patrick L Sheets, Garold S Yost, and Gary P Carlson. (2004), "Benzene metabolism in human lung cell lines BEAS‐2B and A549 and cells overexpressing CYP2F1", Journal of biochemical and molecular toxicology, vol. 18, no. 2, pp. 92-99.

[12].Wongwiwat Tassaneeyakul, Donald J Birkett, John W Edwards et al. (1996), "Human cytochrome P450 isoform specificity in the regioselective metabolism of toluene and o-, m-and p-xylene", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 276, no. 1, pp. 101-108.

[13]. Ai-Hong Wang, Shou-Min Zhu, Yu-Lan Qiu et al. (2008), "CYP2E1 mRNA expression, genetic polymorphisms in peripheral blood lymphocytes and liver abnormalities in Chinese VCM-exposed workers", International journal of occupational medicine and environmental health, vol. 21, no. 2, pp. 141-146.

[14].  Juan Zhang, YIN LiHong, Geyu Liang et al. (2011), "Detection of CYP2E1, a genetic biomarker of susceptibility to benzene metabolism toxicity in immortal human lymphocytes derived from the Han Chinese population", Biomedical and Environmental Sciences, vol. 24, no. 3, pp. 300-309.

Nguyễn Thị Hiền1,2, Đỗ Thị Cẩm Nhung1,2, Nguyễn Phú Hùng3,
Bùi Phương Thuận1, Nguyễn Quang Huy1,*

1Khoa Sinh học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, ĐHQGHN, 334 Nguyễn Trãi, Hà Nội, Việt Nam

2Viện Khoa học An toàn và Vệ sinh Lao động, 99 Trần Quốc Toản, Hà Nội, Việt Nam

3Trường Đại học Khoa học, Đại học Thái Nguyên, Phường Tân Thịnh, Thái Nguyên, Việt Nam

(Nguồn tin: Vnniosh.vn)